Tin tốt cho một loại thuốc trầm cảm mới đầy hứa hẹn

Vào ngày 15 tháng 10, Sage Therapeutics đã công bố kết quả tạm thời khả quan từ nghiên cứu SHORELINE về zuranolone, một trong những loại thuốc chống trầm cảm mới được gọi là neurosteroids. Zuranolone là anh em họ gần của Sage's brexanolone (được bán trên thị trường là Zulresso), đã nhận được sự chấp thuận của FDA để điều trị chứng trầm cảm sau sinh một năm trước đó. Neurosteroid tham gia vào một nhóm các phương pháp điều trị đột phá cho bệnh trầm cảm giúp người bệnh giảm các triệu chứng của họ trong vòng vài giờ hoặc chỉ vài ngày - một sự tương phản rõ rệt với các loại thuốc chống trầm cảm được bác sĩ tâm thần kê đơn cho đến nay. Giống như thuốc gây mê ketamine, thuốc kích thích thần kinh hứa hẹn sẽ là phương pháp điều trị đột phá cho chứng trầm cảm nghiêm trọng, với cơ chế hoạt động hoàn toàn không giống với các thuốc chống trầm cảm trước đây.

Các loại thuốc chống trầm cảm hiện nay đều hoạt động bằng cách tăng hoặc điều chỉnh tác động của các chất hóa học trong não được gọi là neuroamines, các phân tử truyền tín hiệu chứa nitơ (chất dẫn truyền thần kinh) như serotonin, noradrenaline và dopamine. Loại thuốc đầu tiên trong số những loại thuốc này được phát hiện hoàn toàn tình cờ vào những năm 1950 khi imipramine, một phân tử được tổng hợp ban đầu như một chất kháng histamine có thể, được tìm thấy để giúp giảm các triệu chứng trầm cảm. Một khi người ta xác định rằng imipramine làm tăng mức độ neuroamines trong não, các loại thuốc khác có tác dụng tương tự đã được phát triển, cuối cùng dẫn đến sự ra đời của hàng chục loại thuốc trên thị trường hiện nay. Nhưng cho dù đó là imipramine, fluoxetine (được FDA chấp thuận vào năm 1989 và được tiếp thị là Prozac) hay vortioxetine (được phê duyệt vào năm 2013 và được tiếp thị là Trintellix), chúng đều có cơ chế hoạt động cơ bản giống nhau: điều biến tín hiệu neuroamine. Thật không may, được xây dựng trong cơ chế này là sự chậm trễ kéo dài hàng tuần khó chịu trong việc bắt đầu hiệu quả, các tác dụng phụ chống trầm cảm như tăng cân và rối loạn chức năng tình dục, cũng như sự thiếu hiệu quả ở 20% những người bị trầm cảm dùng chúng.

Tuy nhiên, vào đầu những năm 1990, những phát triển trong sinh học thần kinh của bệnh trầm cảm bắt đầu gây nghi ngờ về giả thuyết “neuroamine” của bệnh trầm cảm. Các mô hình trầm cảm mới nhất hiện nay cho thấy rằng các chất dẫn truyền thần kinh amin không hơn không kém trong câu chuyện trầm cảm. Các nghiên cứu trên động vật và hình ảnh thần kinh đã tiết lộ rằng hành động thực sự đang diễn ra trong các mạch não sử dụng chất dẫn truyền thần kinh không phải amin glutamate và axit gamma-amino butyric (GABA) để giao tiếp. Trích dẫn một bài báo đánh giá năm 2019 xuất hiện trên tạp chí khoa học thần kinh Nơron , “các nghiên cứu hiện tại về cơ sở sinh lý thần kinh của [trầm cảm] đã tập trung vào cả các tế bào thần kinh glutamate kích thích nguyên tắc, cũng như các tế bào thần kinh đệm GABA ức chế. [Những nghiên cứu này] chứng minh sự thiếu hụt về cấu trúc, chức năng và hóa chất thần kinh ở cả hai loại tế bào thần kinh chính có thể dẫn đến sự suy giảm tính toàn vẹn của tín hiệu ở các vùng vỏ não và hồi hải mã. ” Trong giới rối loạn tâm trạng, “sự mất cân bằng hóa học” chắc chắn là không có, “sự kết nối bị thay đổi” là khi nói đến nguyên nhân của các rối loạn tâm trạng.

Các loại thuốc chống trầm cảm mới có tác dụng nhanh nhắm trực tiếp vào các mạch glutamate và GABA này. Điều này trái ngược với các loại thuốc chống trầm cảm cũ hơn, chúng dường như hoạt động bằng cách kích hoạt các tế bào gốc não phát triển thành các tế bào thần kinh mới trong vùng hải mã, một quá trình mất nhiều tuần để diễn ra. Điều này giải thích sự chậm trễ kéo dài trước khi bắt đầu cải thiện các triệu chứng. Mặt khác, các neurosteroid giúp tăng cường các mạch GABA chậm chạp trong não bị trầm cảm một cách trực tiếp, mang lại sự nhẹ nhõm trong vài giờ. Và có một tin tốt hơn nữa: các tình nguyện viên trong nghiên cứu SHORELINE đã dùng zuranolone chỉ trong hai tuần và mặc dù một số người cần thêm một đợt thuốc kéo dài 14 ngày nữa vài tuần sau đó, gần một nửa vẫn khỏe mạnh trong suốt thời gian nghiên cứu kéo dài một năm còn lại. .

Trường hợp tốt nhất: Zuranolone đưa ra khả năng bệnh nhân trầm cảm nghiêm trọng uống viên thuốc đầu tiên trước khi đi ngủ và thức dậy vào sáng hôm sau đã cảm thấy tốt hơn đáng kể, sau đó tiếp tục cải thiện khi dùng thuốc thêm hai tuần và sống khỏe đến một năm . Không yêu thì sao?

Mặc dù SHORELINE là một nghiên cứu quan sát mở (tức là không kiểm soát giả dược) nhưng những kết quả tạm thời này dường như xác thực sự kiên trì và cam kết của Sage đối với zuranolone. Tương lai của loại thuốc này có vẻ ảm đạm vào tháng 11 năm 2019, khi Sage báo cáo kết quả đáng thất vọng từ nghiên cứu MOUNTAIN có kiểm soát giả dược của zuranolone. Nghiên cứu đó không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về điểm số trầm cảm HAMD-17 giữa những người tình nguyện trầm cảm dùng thuốc và những người dùng giả dược. Tuy nhiên, một phân tích dữ liệu thứ cấp tiết lộ rằng gần 10% đối tượng được cho là dùng zuranolone trong quá trình nghiên cứu có nồng độ ma túy không thể phát hiện được trong máu của họ, điều này cho thấy rằng họ hoàn toàn không dùng nó. Loại bỏ dữ liệu từ những đối tượng đó, sự khác biệt về điểm số trầm cảm đạt mức ý nghĩa thống kê nhưng nghiên cứu vẫn nhận được kết quả chính thức “không đạt”. Đó là bởi vì loại điều chỉnh dữ liệu này nghiêm ngặt tiết khi kết quả của các thử nghiệm lâm sàng được báo cáo. Phân tích kết quả chính phải bao gồm mọi đối tượng được chọn ngẫu nhiên, được gọi là nhóm “có ý định điều trị”.

Sau khi thông báo về sự thất bại của nghiên cứu MOUNTAIN, Sage đã thấy giá cổ phiếu của mình giảm 50%. Nhưng những kết quả mới này cho thấy Phố Wall có thể đã ném đứa bé ra ngoài bằng nước tắm vào mùa thu năm ngoái. Kết quả từ một nghiên cứu Giai đoạn II nhỏ hơn trước đó, được báo cáo trên tạp chí uy tín Tạp chí Y học New England , rõ ràng là tích cực. Phát hiện đó cùng với những dữ liệu mới này cho thấy zuranolone có thể tìm được đường ra thị trường, điều chắc chắn sẽ khiến các nhà đầu tư phấn khích, nhưng quan trọng hơn, có thể đại diện cho một bước tiến lớn trong việc điều trị chứng trầm cảm và hy vọng mới cho hàng triệu người mắc bệnh.

Duman, R., Sanacora, G. và Krystal, J., “Kết nối bị thay đổi trong bệnh trầm cảm: Suy giảm chất dẫn truyền thần kinh GABA và Glutamate và đảo ngược bởi các phương pháp điều trị mới lạ” Neuron 102, không. 1 (2019) 75-90.